Fenylketonuria
Fenylketonuria (PKU) je vrozená porucha metabolismu, která vede ke sníženému metabolismu aminokyseliny fenylalaninu. Neřešená PKU může vést k mentální retardaci, záchvatům, behaviorálním problémům a duševním poruchám. Může také způsobit zatuchlý zápach a světlejší pokožku. Dítě narozené matce, která má špatně léčenou PKU, může mít srdeční problémy, malou hlavičku a nízkou porodní hmotnost.
Fenylketonuria
Jiné názvy Deficit fenylalaninhydroxylázy, deficit PAH, Føllingova choroba
Fenylalanin
Specializace Lékařská genetika, pediatrie, dietetika
Příznaky Bez léčby mentální retardace, záchvaty, behaviorální problémy, duševní poruchy, zatuchlý zápach
Obvyklý nástup Při narození
Typy Klasická, variantní
Příčiny Genetické (autozomálně recesivní)
Diagnostická metoda Novorozenecké screeningové programy v mnoha zemích
Léčba Dieta s nízkým obsahem potravin, které obsahují fenylalanin; speciální doplňky
Léky Sapropterin dihydrochlorid, pegvaliase
Prognóza Normální zdraví s léčbou
Frekvence ~1 z 12 000 novorozenců
Fenylketonuria je dědičné genetické onemocnění. Je způsobena mutacemi v genu PAH, které mohou vést k neúčinné nebo nefunkční fenylalaninhydroxyláze, enzymu zodpovědnému za metabolismus přebytečného fenylalaninu. To vede k hromadění dietního fenylalaninu na potenciálně toxické hladiny. Jedná se o autozomálně recesivní onemocnění, což znamená, že aby se stav vyvinul, musí být mutovány obě kopie genu. Existují dva hlavní typy, klasická PKU a variantní PKU, v závislosti na tom, zda nějaká enzymová funkce zůstává. Ti, kteří mají jednu kopii mutovaného genu, obvykle nemají žádné příznaky. Mnoho zemí má screeningové programy novorozenců na toto onemocnění. Léčba spočívá v dietě, která (1) obsahuje málo potravin, které obsahují fenylalanin, a (2) zahrnuje speciální doplňky. Kojenci by měli používat speciální umělou výživu s malým množstvím mateřského mléka. Dieta by měla začít co nejdříve po narození a měla by pokračovat po celý život. Lidé, kterým je diagnostikováno brzy a kteří dodržují přísnou dietu, mohou mít normální zdraví a normální délku života. Efektivita je sledována prostřednictvím pravidelných krevních testů. U některých může být užitečný lék sapropterin dihydrochlorid. Fenylketonuria postihuje asi 1 z 12 000 dětí. Stejně často jsou postiženi muži i ženy. Toto onemocnění objevil v roce 1934 Ivar Asbjørn Følling, přičemž význam diety byl určen v roce 1935. Od roku 2023 jsou genetické terapie, které mají za cíl přímo obnovit aktivitu PAH v játrech, slibným a aktivním výzkumným polem.
Příznaky a symptomy
Neřešená PKU může vést k mentální retardaci, záchvatům, behaviorálním problémům a duševním poruchám. Může také způsobit zatuchlý zápach a světlejší pokožku. Dítě narozené matce, která má špatně léčenou PKU, může mít srdeční problémy, malou hlavičku a nízkou porodní hmotnost. Protože tělo matky je schopno rozkládat fenylalanin během těhotenství, jsou novorozenci s PKU při narození normální. V té době není onemocnění detekovatelné fyzikálním vyšetřením, protože ještě nebyla způsobena žádná škoda. K odhalení onemocnění a zahájení léčby ještě před vznikem jakéhokoli poškození se provádí novorozenecký screening. Vzorek krve se obvykle odebírá z píchnutí do paty, které se obvykle provádí 2–7 dní po narození. Tento test může odhalit zvýšené hladiny fenylalaninu po jednom nebo dvou dnech normálního krmení dítěte. Pokud není dítě diagnostikováno během rutinního novorozeneckého screeningového testu a není zavedena dieta s omezením fenylalaninu, hladiny fenylalaninu v krvi se časem zvýší. Toxické hladiny fenylalaninu (a nedostatečné hladiny tyrosinu) mohou narušit vývoj dítěte způsobem, který má trvalé účinky. Toto onemocnění se může klinicky projevit záchvaty, hypopigmentací (nadměrně světlé vlasy a pokožka) a „zatuchlým zápachem“ potu a moči dítěte (způsobeným fenylacetátem, karboxylovou kyselinou vznikající oxidací fenylacetonu). Ve většině případů by se měl opakovaný test provést přibližně ve dvou týdnech věku, aby se ověřil počáteční test a odhalila se případná fenylketonurie, která byla zpočátku přehlédnuta. Neřešené děti často nedosáhnou raných vývojových milníků, rozvine se u nich mikrocefalie a prokáže se progresivní zhoršení funkce mozku. Hyperaktivita, abnormality EEG a záchvaty a závažné poruchy učení jsou hlavními klinickými problémy v pozdějším věku. Charakteristický „zatuchlý nebo myší“ zápach na kůži, stejně jako predispozice k ekzému, přetrvávají po celý život bez léčby. Poškození mozku, pokud není PKU léčena během prvních měsíců života, není reverzibilní. Je důležité pečlivě kontrolovat stravu kojenců s PKU, aby měl mozek příležitost se normálně vyvíjet. U postižených dětí, které jsou detekovány při narození a léčeny, je mnohem menší pravděpodobnost, že se u nich rozvinou neurologické problémy nebo záchvaty a mentální retardace (ačkoli takové klinické poruchy jsou stále možné, včetně astmatu, ekzému, anémie, přibývání na váze, renální insuficience, osteoporózy, gastritidy, jícnu a selhání ledvin, ledvinových kamenů a hypertenze). Navíc se závažné depresivní poruchy vyskytují o 230 % častěji než u kontrol; závratě a točení hlavy se vyskytují o 180 % častěji; chronická ischemická choroba srdeční, astma, diabetes a gastroenteritida se vyskytují o 170 % častěji; a poruchy stresu a adaptace se vyskytují o 160 % častěji. Výsledky léčby PKU jsou však obecně dobré. Léčení lidé nemusí mít vůbec žádné detekovatelné fyzické, neurologické nebo vývojové problémy.
Genetika
PKU je autozomálně recesivní metabolické genetické onemocnění. Jako autozomálně recesivní onemocnění jsou ke vzniku symptomů onemocnění u jedince nutné dva alely PKU. Aby dítě zdědilo PKU, musí být oba rodiče nositeli defektního genu a předat ho dále. Pokud jsou oba rodiče přenašeči PKU, je 25% šance, že se jim narodí dítě s touto poruchou, 50% šance, že bude dítě přenašečem, a 25% šance, že dítě onemocnění nerozvine ani nebude přenašečem. PKU je charakterizována homozygotními nebo složenými heterozygotními mutacemi v genu pro jaterní enzym fenylalaninhydroxylázu (PAH), který ji činí nefunkční. Tento enzym je nezbytný pro metabolizaci aminokyseliny fenylalaninu (Phe) na aminokyselinu tyrosin (Tyr). Když je aktivita PAH snížena, fenylalanin se hromadí a přeměňuje se na fenylpyruvát (známý také jako fenylketon), který lze detekovat v moči. Nositelé jediného alelu PKU nevykazují příznaky onemocnění, ale zdá se, že jsou do jisté míry chráněni proti plísňovému toxinu ochratoxinu A. Louis Woolf naznačil, že to bylo důvodem přetrvávání alely v určitých populacích, protože to poskytuje selektivní výhodu – jinými slovy, být heterozygotem je výhodné. Gen PAH se nachází na chromozomu 12 v pásmech 12q22-q24.2. K roku 2000 bylo v genu PAH nalezeno přibližně 400 mutací způsobujících onemocnění. Toto je příklad alelické genetické heterogenity.
Patofyziologie
Když tělo nedokáže metabolizovat fenylalanin (Phe), způsobuje běžná strava, která by byla zdravá pro lidi bez PKU, abnormálně vysoké hladiny Phe v krvi, což je toxické pro mozek. Pokud zůstane neléčená (a často i při léčbě), komplikace PKU zahrnují závažnou mentální retardaci, abnormality funkce mozku, mikrocefalii, poruchy nálady, nepravidelné motorické funkce a behaviorální problémy, jako je porucha pozornosti s hyperaktivitou, stejně jako fyzické příznaky, jako je „zatuchlý“ zápach, ekzém a neobvykle světlé zbarvení pokožky a vlasů.
Klasická PKU
Klasická PKU a její méně závažné formy „mírná PKU“ a „mírná hyperfenylalaninemie“ jsou způsobeny mutovaným genem pro enzym fenylalaninhydroxylázu (PAH), který přeměňuje aminokyselinu fenylalanin („Phe“) na jiné nezbytné sloučeniny v těle, zejména tyrosin. Tyrosin je pro pacienty s PKU podmíněně esenciální aminokyselinou, protože bez PAH nemůže být v těle produkován rozkladem fenylalaninu. Nedostatek PAH způsobuje spektrum poruch, včetně klasické fenylketonurie (PKU) a mírné hyperfenylalaninemie (známé také jako „hyperphe“ nebo „mírná HPA“), méně závažné akumulace fenylalaninu. Ve srovnání s pacienty s klasickou PKU mají pacienti s „hyperphe“ větší aktivitu enzymu PAH a jsou schopni tolerovat větší množství fenylalaninu ve své stravě. Bez dietního zásahu mají pacienti s mírnou HPA hladiny Phe v krvi vyšší než pacienti s normální aktivitou PAH. V současné době neexistuje mezinárodní konsensus ohledně definice mírné HPA, nejčastěji se však diagnostikuje při hladinách Phe v krvi mezi 2–6 mg/dl. Fenylalanin je velká, neutrální aminokyselina (LNAA). LNAA soutěží o transport přes hematoencefalickou bariéru (BBB) prostřednictvím transportéru velkých neutrálních aminokyselin (LNAAT). Pokud je fenylalanin v krvi nadbytek, nasytí transportér. Nadměrné hladiny fenylalaninu mají tendenci snižovat hladiny dalších LNAA v mozku. Protože tyto aminokyseliny jsou nezbytné pro syntézu proteinů a neurotransmiterů, hromadění Phe brání vývoji mozku a způsobuje mentální retardaci. Nedávný výzkum naznačuje, že neurokognitivní, psychosociální, kvalita života, růst, výživa, patologie kostí jsou mírně suboptimální i u pacientů, kteří jsou léčeni a udržují hladiny Phe v cílovém rozmezí, pokud jejich strava není doplněna o jiné aminokyseliny. Klasická PKU postihuje myelinizaci a bílé hmotné dráhy u neléčených kojenců; to může být jednou z hlavních příčin neurologických problémů spojených s fenylketonurií. Rozdíly ve vývoji bílé hmoty jsou pozorovatelné pomocí magnetické rezonance. Abnormality v šedé hmotě lze také detekovat, zejména v motorické a premotorické kůře, talamu a hipokampu. Nedávno bylo navrženo, že PKU může připomínat amyloidní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, kvůli tvorbě toxických amyloidních agregátů fenylalaninu.
Hyperfenylalaninemie s nedostatkem tetrahydrobiopterinu
Hlavní článek: Nedostatek tetrahydrobiopterinu Vzácnější formou hyperfenylalaninemie je nedostatek tetrahydrobiopterinu, ke kterému dochází, když je enzym PAH normální a je nalezena vada v biosyntéze nebo recyklaci kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4). BH4 je nezbytný pro správnou aktivitu enzymu PAH a tento koenzym lze doplnit jako léčbu. Ti, kteří mají tuto formu hyperfenylalaninemie, mohou mít nedostatek tyrosinu (který je vytvořen z fenylalaninu pomocí PAH), v takovém případě je léčbou doplnění tyrosinu, aby se tento nedostatek vyrovnal. Hladiny dopaminu lze použít k rozlišení těchto dvou typů. Tetrahydrobiopterin je nezbytný pro přeměnu Phe na Tyr a je nezbytný pro přeměnu Tyr na L-DOPA prostřednictvím enzymu tyrosinhydroxylázy. L-DOPA je zase přeměněna na dopamin. Nízké hladiny dopaminu vedou k vysokým hladinám prolaktinu. Naopak u klasické PKU (bez zapojení dihydrobiopterinu) by hladiny prolaktinu byly relativně normální. K roku 2020 bylo známo, že nedostatek tetrahydrobiopterinu je výsledkem defektů v pěti genech.
Metabolické cesty
Enzym fenylalaninhydroxyláza normálně přeměňuje aminokyselinu fenylalanin na aminokyselinu tyrosin. Pokud k této reakci nedojde, fenylalanin se hromadí a tyrosin je deficitní. Nadměrný fenylalanin může být metabolizován na fenylketony vedlejší cestou, transaminázovou cestou s glutamátem. Mezi metabolity patří fenylacetát, fenylpyruvát a fenethylamin. Zvýšené hladiny fenylalaninu v krvi a detekce fenylketonů v moči jsou diagnostické, většina pacientů je však diagnostikována prostřednictvím novorozeneckého screeningu.
Screening
PKU je běžně zahrnuta do panelu novorozeneckého screeningu v mnoha zemích s různými technikami detekce. Většině dětí narozených v Evropě, Severní Americe a Austrálii se provádí screening na PKU brzy po narození. Screening na PKU se provádí bakteriálním inhibičním testem (Guthrieho test), imunoanalýzami pomocí fluorometrické nebo fotometrické detekce nebo měřením aminokyselin pomocí tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS). Měření provedená pomocí MS/MS určují koncentraci Phe a poměr Phe k tyrosinu, poměr bude u PKU zvýšený.
Léčba
PKU nelze vyléčit. Pokud je však PKU diagnostikována dostatečně brzy, může postižený novorozenec vyrůstat s normálním vývojem mozku řízením a kontrolou hladin fenylalaninu („Phe“) prostřednictvím stravy nebo kombinace stravy a léků. Pokud není dietní léčba zahájena do 2 týdnů po narození, dítě pravděpodobně vyvine trvalou mentální retardaci, a to i v případě, že dietní zásahy začnou krátce poté.
Strava
Lidé, kteří dodržují předepsanou dietní léčbu od narození, mohou (ale ne vždy) mít žádné příznaky. Jejich PKU by bylo zjistitelné pouze krevním testem. Lidé musí dodržovat speciální dietu s nízkým obsahem Phe pro optimální vývoj mozku. Protože Phe je nezbytný pro syntézu mnoha proteinů, je nutný pro přiměřený růst, ale hladiny musí být přísně kontrolovány. Optimální rozsahy zdraví (nebo „cílové rozsahy“) jsou mezi 120 a 360 μmol/l nebo ekvivalentně 2 až 6 mg/dl. Toho je optimálně dosaženo alespoň během prvních 10 let, aby se mozku umožnil normální vývoj. Dieta vyžaduje omezení nebo vyloučení potravin s vysokým obsahem Phe, jako jsou sójové boby, bílky vajec, krevety, kuřecí prsa, spirulina, řeřicha, ryby, ořechy, raci, humři, tuňák, krůta, luštěniny a nízkotučný tvaroh. Škrobové potraviny, jako jsou brambory a kukuřice, jsou obecně přijatelné v kontrolovaných množstvích, ale je třeba sledovat množství Phe konzumovaného z těchto potravin. V některých případech může být předepsána bezkukuřičná dieta. Obvykle se vede potravinový deník, ve kterém se zaznamenává množství Phe konzumovaného s každým jídlem, svačinou nebo nápojem. K výpočtu množství Phe v porci potraviny z obsahu proteinů uvedeného na informačním štítku o výživě lze použít systém „výměny“. Náhražky „lékařské potraviny“ s nižším obsahem bílkovin se často používají místo běžného chleba, těstovin a dalších potravin na bázi obilovin, které obsahují značné množství Phe. Mnoho druhů ovoce a zeleniny má nižší obsah Phe a lze je konzumovat ve větším množství. Kojenci mohou být stále kojeni, aby získali všechny výhody mateřského mléka, ale je třeba také sledovat množství a bude nutné doplňovat chybějící živiny. Sladidlo aspartam, přítomné v mnoha dietních potravinách a nealkoholických nápojích, se musí také vyhnout, protože aspartam obsahuje fenylalanin. Aminokyselina tyrosin se stává nezbytnou u lidí s deficitem fenylalaninhydroxylázy. Proto je kromě pečlivého snížení Phe ve stravě nutné doplňovat Tyr, aby byly splněny nutriční potřeby. Různí lidé mohou tolerovat různá množství Phe ve své stravě. Pravidelné krevní testy se používají ke stanovení účinků dietního příjmu Phe na hladinu Phe v krvi.
Nutriční doplňky
Doplňkové formule „náhražky proteinů“ jsou obvykle předepisovány lidem s PKU (začínajícím v kojeneckém věku), aby poskytly aminokyseliny a další nezbytné živiny, které by jinak chyběly v dietě s nízkým obsahem fenylalaninu. Tyrosin, který je normálně odvozen od fenylalaninu a který je nezbytný pro normální funkci mozku, se obvykle doplňuje. Konzumace náhražek proteinů může skutečně snížit hladiny fenylalaninu, pravděpodobně proto, že zastavuje proces katabolismu proteinů, při kterém se Phe uložený ve svalech a dalších tkáních uvolňuje do krve. Mnoho pacientů s PKU má nejvyšší hladiny Phe po období hladovění (například přes noc), protože hladovění spouští katabolismus. Dieta, která má nízký obsah fenylalaninu, ale nezahrnuje náhražky bílkovin, nemusí také snížit hladinu Phe v krvi, protože výživově nedostatečná dieta může také spustit katabolismus. Ze všech těchto důvodů je předpisová formule důležitou součástí léčby pacientů s klasickou PKU. Důkazy podporují dietní suplementaci velkými neutrálními aminokyselinami (LNAA). LNAA (např. leu, tyr, trp, met, his, ile, val, thr) mohou soutěžit s phe o specifické nosné proteiny, které transportují LNAA přes střevní sliznici do krve a přes hematoencefalickou bariéru do mozku. Jeho použití je v USA omezené kvůli nákladům, ale je dostupné ve většině zemí jako součást diety s nízkým obsahem bílkovin / PHE, která nahrazuje chybějící živiny. Další zajímavou léčebnou strategií je kaseinglykomakropeptid (CGMP), což je mléčný peptid přirozeně bez Phe ve své čisté formě CGMP může nahradit hlavní část volných aminokyselin v dietě PKU a poskytuje několik prospěšných nutričních účinků ve srovnání s volnými aminokyselinami. Skutečnost, že CGMP je peptid, zajišťuje, že rychlost vstřebávání jeho aminokyselin je prodloužena ve srovnání s volnými aminokyselinami, a tím vede ke zlepšené retenci proteinů a zvýšené sytosti ve srovnání s volnými aminokyselinami. Další důležitou výhodou CGMP je, že chuť je výrazně zlepšena, když CGMP nahradí část volných aminokyselin, což může pomoci zajistit lepší dodržování diety PKU. Kromě toho CGMP obsahuje velké množství LNAA snižujících Phe, které tvoří asi 41 g na 100 g bílkovin, a proto pomůže udržet hladiny plazmatického phe v cílovém rozmezí.
Náhražky enzymů
V roce 2018 schválila FDA náhradu enzymu nazvanou pegvaliase, která metabolizuje fenylalanin. Je určen pro dospělé, kteří jsou špatně léčeni jinými léčbami. Tetrahydrobiopterin (BH4) (kofaktor pro oxidaci fenylalaninu) může při perorálním podání snížit hladiny této aminokyseliny v krvi u některých lidí.
Matky
Pro zdraví dětí je důležité, aby ženy s PKU udržovaly nízké hladiny Phe před těhotenstvím a během něj. Ačkoli se vyvíjející plod může stát pouze nositelem genu PKU, může mít nitroděložní prostředí velmi vysoké hladiny fenylalaninu, které mohou proniknout placentou. Dítě může následkem toho vyvinout vrozenou srdeční vadu, retardaci růstu, mikrocefalii a mentální retardaci. Ženy postižené PKU samy nejsou vystaveny riziku dalších komplikací během těhotenství. Ve většině zemí se ženám s PKU, které si přejí mít děti, doporučuje snížit hladinu Phe v krvi (obvykle na 2 až 6 mg/dl) před otěhotněním a pečlivě kontrolovat hladiny během těhotenství. Toho je dosaženo pravidelnými krevními testy a velmi přísným dodržováním diety, kterou obvykle denně sleduje specializovaný metabolický dietolog. V mnoha případech, jak se játra plodu začínají vyvíjet a normálně produkují PAH, hladiny Phe v krvi matky klesnou, což vyžaduje zvýšený příjem, aby zůstaly v bezpečném rozmezí 2–6 mg/dl. V důsledku toho se denní příjem Phe u matky může do konce těhotenství zdvojnásobit nebo dokonce ztrojnásobit. Anekdotické zprávy ukazují, že když hladiny Phe v krvi matky klesnou pod 2 mg/dl, mohou matky pociťovat nežádoucí účinky, včetně bolestí hlavy, nevolnosti, vypadávání vlasů a celkové nevolnosti. Když jsou po celou dobu těhotenství udržovány nízké hladiny fenylalaninu, neexistuje zvýšené riziko vrozených vad ve srovnání s dítětem narozeným matce bez PKU.
Epidemiologie Země Incidence Austrálie 1 z 10 000 Brazílie 1 z 8 690 Kanada 1 z 22 000 Čína 1 z 17 000 Československo 1 z 7 000 Dánsko 1 z 12 000 Finsko 1 z 200 000 Francie 1 z 13 500 Indie 1 z 18 300 Irsko 1 z 4 500 Itálie 1 z 17 000 Japonsko 1 z 125 000 Korea 1 z 41 000 Nizozemsko 1 z 18 000 Norsko 1 z 14 500 Filipíny 1 z 102 000 Polsko 1 z 8 000 Skotsko 1 z 5 300 Španělsko 1 z 20 000 Švédsko 1 z 20 000 Turecko 1 z 2 600 Spojené království 1 z 10 000 Spojené státy 1 z 25 000 Průměrný počet nových případů PKU se v různých lidských populacích liší. Kaukazští Američané jsou postiženi v poměru 1 ku 10 000. Turecko má nejvyšší zdokumentovanou míru na světě, 1 z 2 600 narození, zatímco země jako Finsko a Japonsko mají extrémně nízké míry s méně než jedním případem PKU na 100 000 narození. Studie ze Slovenska z roku 1987 uvádí romskou populaci s extrémně vysokým výskytem PKU (jeden případ na 40 narození) v důsledku rozsáhlého příbuzenského sňatku. Je to nejčastější problém s aminokyselinovým metabolismem ve Spojeném království.
Historie Předtím, než byly pochopeny příčiny PKU, PKU způsobila těžké postižení u většiny lidí, kteří zdědili příslušné mutace. Autorka ocenění Nobelovy ceny a Pulitzerovy ceny Pearl S. Bucková měla dceru jménem Carol, která žila s PKU předtím, než byla léčba k dispozici, a napsala popis jejích účinků v knize s názvem The Child Who Never Grew. Mnoho neléčených pacientů s PKU narozených před rozsáhlým novorozeneckým screeningem je stále naživu, převážně v závislých domech/institucích. Fenylketonurii objevil norský lékař Ivar Asbjørn Følling v roce 1934, když si všiml, že hyperfenylalaninemie (HPA) je spojena s mentální retardací. V Norsku je tato porucha známá jako Føllingova choroba, pojmenovaná po jejím objeviteli. Følling byl jedním z prvních lékařů, který aplikoval podrobnou chemickou analýzu ke studiu nemoci. V roce 1934 v Rikshospitalet Følling viděl mladou ženu jménem Borgny Egeland. Měla dvě děti, Liv a Dag, které byly při narození normální, ale následně vyvinuly mentální retardaci. Když bylo Dagovi asi rok, všimla si matka silného zápachu jeho moči. Følling získal vzorky moči od dětí a po mnoha testech zjistil, že látkou způsobující zápach v moči je fenylpyruvová kyselina. Děti, jak usoudil, měly v moči přebytek fenylpyruvové kyseliny, stav, který se později nazýval fenylketonurie (PKU). Jeho pečlivá analýza moči dvou postižených sourozenců ho vedla k tomu, aby požádal mnoho lékařů poblíž Osla, aby otestovali moč dalších postižených pacientů. To vedlo k objevu stejné látky, kterou našel u osmi dalších pacientů. Prováděl testy a zjistil reakce, které vedly k benzaldehydu a kyselině benzoové, což ho vedlo k závěru, že sloučenina obsahuje benzenové jádro. Další testování ukázalo, že teplota tání je stejná jako u fenylpyruvové kyseliny, což naznačovalo, že látka byla v moči. V roce 1954 Horst Bickel, Evelyn Hickmans a John Gerrard publikovali článek, ve kterém popsali, jak vytvořili dietu s nízkým obsahem fenylalaninu a pacient se zotavil. Bickel, Gerrard a Hickmans byli za svůj objev v roce 1962 oceněni John Scott Medal. PKU byla první poruchou, která byla rutinně diagnostikována prostřednictvím rozsáhlého novorozeneckého screeningu. Robert Guthrie zavedl na počátku 60. let novorozenecký screeningový test na PKU. S vědomím, že PKU lze odhalit dříve, než se objeví příznaky, a zahájit léčbu, byl screening rychle přijat po celém světě. Irsko bylo první zemí, která zavedla celostátní screeningový program v únoru 1966, screening zahájilo také Rakousko v roce 1966 a Anglie v roce 1968. V roce 2017 byly vydány evropské pokyny. Požadovaly je pacientské organizace, jako je Evropská společnost pro fenylketonurii a přidružené poruchy léčené jako fenylketonurie. Setkaly se s jistým kritickým přijetím.
Etymologie a výslovnost Slovo fenylketonurie používá spojovací formy fenyl + keton + -urie; vyslovuje se /ˌ f iː n aɪ l ˌ k iː t ə ˈ nj ʊər i ə , ˌ f ɛ n -, - n ɪ l -, - n əl -, - t oʊ -/ .
Výzkum Probíhá výzkum dalších terapií, včetně genové terapie. BioMarin provádí klinické studie, aby prozkoumal PEG-PAL (PEGylovanou rekombinantní fenylalanin amoniak lyázu nebo 'PAL'), což je enzymatická substituční terapie, při které je chybějící enzym PAH nahrazen analogickým enzymem, který také rozkládá Phe. PEG-PAL byl v roce 2015 ve fázi 2 klinického vývoje, ale v září 2021 byl klinicky pozastaven. V únoru 2022 vydala FDA prohlášení, ve kterém požaduje další údaje z neklinických studií k posouzení onkogenního rizika vyplývajícího z léčby PEG-PAL. Viz také Hyperfenylalaninemie Lofenalac Nedostatek tetrahydrobiopterinu Květiny pro Algernona, ve kterých vystupuje postava, která má fenylketonurii Reference "fenylketonuria" . Genetický referenční domov . 8. září 2016. Archivováno z originálu 27. července 2016 . Citováno 12. září 2016 . "Jaké jsou běžné léčby fenylketonurie (PKU)?" . NICHD . 2013-08-23. Archivováno z originálu 5. října 2016 . Citováno 12. září 2016 . Al Hafid N, Christodoulou J (říjen 2015). "Fenylketonurie: přehled současných a budoucích léčebných postupů" . Překladová pediatrie . 4 (4): 304–17. doi : 10.3978/j.issn.2224-4336.2015.10.07 . PMC 4728993 . PMID 26835392 . "Press Fenylketonüri
Fenilketonüri (PKU), fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimindeki bir genetik kusurdan kaynaklanan nadir görülen, kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Bu enzim, fenilalanini tirozin'e dönüştürmekten sorumludur. Tirozin, proteinler, nörotransmiterler ve tiroid hormonları gibi önemli moleküllerin sentezi için gereklidir.
PKU'lu kişilerde PAH enzimi düzgün çalışmadığı için fenilalanin kanda ve beyinde birikir. Yüksek fenilalanin seviyeleri, nörotoksik olabilir ve beyin hasarı, nöbetler ve zihinsel engelliliğe yol açabilir.
Belirtiler
PKU'nun belirtileri, fenilalanin birikiminin şiddetine bağlı olarak değişebilir. Bazı kişiler hafif belirtiler yaşarken, diğerleri daha ciddi semptomlar gösterebilir.
Hafif PKU: Hafif PKU'lu kişilerde genellikle belirgin semptomlar görülmez. Ancak, öğrenme güçlüğü, dikkat eksikliği ve davranış sorunları yaşayabilirler.
Orta PKU: Orta PKU'lu kişilerde zihinsel engellilik, nöbetler ve davranış sorunları gibi daha belirgin semptomlar görülür.
Şiddetli PKU: Şiddetli PKU'lu kişilerde, tedavi edilmezse ciddi zihinsel engellilik, nöbetler ve hareket sorunları gibi çok şiddetli semptomlar görülür.
Teşhis
PKU, genellikle doğumdan kısa bir süre sonra topuktan kan örneği alınarak yapılan yenidoğan tarama testi ile teşhis edilir. Test, kandaki fenilalanin seviyelerini ölçer. Yüksek fenilalanin seviyeleri PKU'nun bir göstergesidir.
Tedavi
PKU'nun tedavisi, fenilalanin alımını sınırlamaya odaklanır. Bu, fenilalanin seviyelerinin yükselmesini ve nörotoksik etkilere neden olmasını önlemeye yardımcı olur.
PKU tedavisi, yaşam boyu süren bir diyet ve diğer müdahaleleri içerir:
Fenilalanin kısıtlı diyet: PKU'lu kişiler, fenilalanin içeren gıdalardan kaçınmalıdır. Bu gıdalar arasında et, süt ürünleri, yumurta ve çoğu yapay tatlandırıcı bulunur.
Fenilalaninsiz tıbbi gıda: PKU'lu kişiler, diyetlerindeki eksik fenilalanini telafi etmek için fenilalaninsiz tıbbi gıda almalıdır.
Takviyeler: PKU'lu kişiler, diyetlerinde eksik olan besinleri telafi etmek için kalsiyum, D vitamini ve diğer takviyeleri almalıdır.
İlaçlar: Bazı PKU'lu kişiler, fenilalanin seviyelerini düşürmeye yardımcı olan ilaçlar alabilir.
Gen tedavisi: Gen tedavisi, PKU'nun potansiyel bir tedavisidir. Gen tedavisi, PKU'ya neden olan hatalı geni düzeltmeyi veya değiştirmeyi içerir.
Komplikasyonlar
PKU tedavi edilmezse ciddi komplikasyonlara yol açabilir:
Zihinsel engellilik: Yüksek fenilalanin seviyeleri, beyin hasarına ve zihinsel engelliliğe neden olabilir.
Nöbetler: Yüksek fenilalanin seviyeleri, nöbetlere neden olabilir.
Davranış sorunları: Yüksek fenilalanin seviyeleri, dikkat eksikliği, dürtüsellik ve saldırganlık gibi davranış sorunlarına neden olabilir.
Deri döküntüleri: Yüksek fenilalanin seviyeleri, egzama ve diğer deri döküntülerine neden olabilir.
Kalp sorunları: Yüksek fenilalanin seviyeleri, kalp sorunlarına neden olabilir.
Prognoz
PKU'lu kişilerin prognozu, hastalığın şiddetine ve tedaviye uyuma bağlıdır. Erken teşhis ve tedavi ile PKU'lu kişiler normal bir yaşam sürebilirler. Ancak tedavi edilmezse PKU ciddi komplikasyonlara ve hatta ölüme yol açabilir.
Önleme
PKU, genetik bir hastalık olduğundan önlenemez. Bununla birlikte, taşıyıcıların farkında olması ve PKU'lu çocuk sahibi olma riskini azaltmak için genetik danışmanlık alması önemlidir.